SUMO化修饰与一些重要疾病相关联。SUMO 化能影响淀粉样前体蛋白产生淀粉样β肽(A β),其机制尚不清楚。过表达SUMO23,诱导SUMO化 蛋白增加可抑制ʌβ的产生,过表达SUMO232K11R (其参与形成多SUMO链的赖氨酸残基敲除)则可 产生相反的效应,说明单SUMO化可增强ʌβ的形成,而多SUMO化则抑制ʌβ的形成。多聚谷氨酸(polyQ)重复扩增可引起何杰金氏病(HD)、脊髓小脑共济失调、Machado2Joseph病和 延髓脊髓性肌萎缩等神经退行性疾病。研究显示,患这些疾病的患者受损脑区神经元SUMO21染色增强,说明SUMO化修饰也参与调节polyQ的重复扩增。应用HD果蝇模型证明Huntingtin(Htt)的polyQ区的一个片段,既可被SUMO化,又可被泛素化。泛素化可消除神经退行性变,然而SUMO化则可加剧神经退行性变。SUMO化的Htt稳定,不易聚集,具有较强的抑制转录能力。SUMO化促进可溶性毒性Htt寡聚体的聚集,通过抑制转录而 介导神经退行性变。