匹兹堡大学医学院的研究人员发现了一个解开免疫治疗药物潜在成功率的重要线索。这项发表于Cell上的文章结果表明，靶向调节性T细胞可能是癌症治疗的一个有效方法。研究结果还指出了现有免疫疗法药物的一个关键效用机理。

      免疫疗法药物催动机体免疫系统识别并杀死癌细胞，虽然已在多种癌症治疗中取得效果，但对某类肿瘤，只有10-30%患者起效。这些药物不能在更多人身上发挥作用的确切原因至今还是个谜。本文指出了影响免疫疗法药物疗效发挥的重要机制。

      调节性T细胞(Regulatory cells,简称Tregs )是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，早期亦称做抑制T细胞（suppressor T cells）。“它们像光线微调器，控制内环境‘光线’足够发现和消除‘入侵者’，但不能能过亮，使自身细胞受到损伤，”肿瘤免疫学Frank Dixon主席Dario Vignali说。“癌症Tregs悄悄把灯关了，防止免疫系统‘看’到并杀死癌细胞。人们用药物抑制癌症患者的Tregs，似乎合理，但可能导致危及生命的自身免疫性并发症。因此，我们需要想办法选择性地靶向肿瘤Tregs，不伤及非肿瘤Tregs。” 

      几年前，Vignali和同事们发现一种被称为神经菌毛素（neuropilin-1，Nrp1）的表面蛋白在几乎所有小鼠浸润肿瘤中表达，是肿瘤微环境Tregs的功能、健全和生存的必要条件之一。更重要的是，阻止或删除小鼠Tregs的Nrp1，只影响肿瘤内Tregs功能，不影响身体其他部位Tregs，导致肿瘤被根除但不诱发自身免疫性或炎症性并发症。

      “当前研究结果显示，在小鼠中，Tregs表达Nrp1只会帮助肿瘤免于免疫系统清除，失去Nrp1不会使免疫系统受损，反而让免疫系统更积极地参与抗癌作用。”Vignali说。“更具意义的是，预后较差的癌症患者表达Nrp1的Tregs亚群水平更高，这表明，小鼠研究成果可能也适用于人类。”

      因此，研究人员构建了一种特殊的转基因小鼠模型：一半数量的Tregs 的Nrp1基因被删除，另一半不做处理。让肿瘤在该小鼠模型中生长，研究人员发现，与所有Tregs都表达Nrp1的小鼠模型相比，该小鼠体内肿瘤生长力显著下降。基因组和细胞分析结果显示，一种被称为干扰素γ（interferon-gamma，IFNγ)的免疫分子阻止了小鼠Tregs的调节功能，并且更有选择地发生在肿瘤微环境内。使用另一种转基因小鼠，研究人员发现干扰素γ对Tregs的影响恰恰是靶向PD1蛋白免疫疗法治疗成功与否的关键。“当我们删除Tregs的IFNγ受体，让其对IFNγ不再敏感以后，免疫疗法药物变得完全失效了。”Vignali说。“本质上，IFNγ似乎使Tregs变得脆弱了从而失去了抑制功能，但IFNγ只针对肿瘤Tregs。因此，让Tregs弱一些可能是免疫治疗成功的一个关键环节。”

      总体而言，作者指出，如果我们能让一部分肿瘤相关Tregs失去免疫抑制功能，比如通过施放IFNγ，便足以引发连锁反应，影响其他肿瘤Tregs，从而促进抗肿瘤免疫反应，但不引发额外的自身性免疫反应。此外，短期内我们可通过追踪Tregs功能脆弱性来预测免疫治疗对病人是否有效。

   （本文转载生物通）