图. 人参皂苷Rg1调控Akt-FoxO1通路抑制胰高血糖素介导的肝糖异生
在国家自然科学基金项目（项目编号：81603353，91639115，81421005）等资助下，中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室齐炼文课题组、李萍课题组、刘保林课题组等开展合作研究，在人参皂苷改善肝糖异生机制方面取得新进展。相关研究成果以“Ginsenoside Rg1 inhibits glucagon-induced hepatic gluconeogenesis through Akt-FoxO1 interaction”（人参皂苷Rg1调控Akt-FoxO1通路抑制胰高血糖素介导的肝糖异生）为题，于2017年9月20日在Theranostics（《诊断治疗学》）上在线发表。
糖尿病是一种以血糖升高为主要特点的代谢紊乱性疾病，胰岛素缺乏或胰岛素抵抗是糖尿病的主要发病机制。胰岛素调节餐后血糖，而空腹血糖的稳定主要依赖胰高血糖素调节，现已认识到胰高血糖素紊乱是糖尿病中空腹血糖升高的主要原因。临床研究发现，糖尿病患者基础或餐后胰高血糖素分泌异常升高，导致肝糖输出增多。因此，发现干预胰高血糖素通路的药物，对控制糖尿病患者空腹血糖升高十分重要。人参药用历史悠久，具有多种药理活性，其抗糖尿病活性已被广泛报导，机制研究多集中在胰岛素信号通路的调节，而对胰高血糖素通路调节的研究较少。
人参皂苷Rg1是人参中含量最高的原人参三醇型皂苷。课题组利用高脂诱导的肥胖小鼠模型以及胰高血糖素肝糖异生小鼠模型，发现Rg1可以减轻高脂小鼠体重，降低空腹血糖，改善口服糖耐量与丙酮酸耐量，降低血清胰高血糖素含量。在机制上，Rg1可以促进肝组织Akt的磷酸化并与核转录因子FoxO1直接结合，下调糖异生关键酶G6Pase和PEPCK的表达，降低肝糖产生。进一步通过免疫共沉淀、激光共聚焦等方法，结合Akt siRNA、Akt抑制剂及活性位点突变，发现Rg1可以选择性激活Akt Ser473位点，抑制FoxO1入核及转录活性，进而降低肝糖输出。
该研究发现人参皂苷Rg1通过调节Akt-FoxO1通路降低胰高血糖素介导的肝糖异生，为人参降糖作用研究阐明新机制，并为降糖药物的发现提供新的干预通路。
此外，课题组还发现人参皂苷可通过阻断高脂引起的肝内琥珀酸堆积，降低cAMP的蓄积，从而有效对抗胰高血糖素反应，减少肝糖输出（Diabetologia, 2017, Vol.60, P.1084）。
（本文转载国自然基金委员会）
