我国学者在脑出血脑铁代谢机制研究领域取得重要进展
发布人：admin
浏览次数：1230
发布时间：2016-09-09
在国家杰出青年科学基金（项目编号：81525008）及国家自然科学基金面上项目（项目编号：81471191)等资助下，第三军医大学杨清武教授课题组最近在脑出血后脑铁代谢机制研究领域取得了创新进展，揭示了脑出血后炎症反应上调铁调素表达，进而调控脑铁代谢的机制，为通过干预炎症反应抑制铁调素表达降低脑铁沉积，治疗脑出血提供了新方法及新策略。研究成果以“TLR4/MyD88 mediated signaling of hepcidin expression causing brain iron accumulation, oxidative injury, and cognitive impairment after intracerebral hemorrhage”（脑出血后TLR4/MyD88介导铁调素表达引起脑铁沉积、氧化损伤和认知障碍）为题，于2016年8月30日在Circulation在线发表。论文链接：http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021881。
已有研究证实，脑出血后红细胞中的血红蛋白在短时间内降解产生大量的铁，大量铁不仅通过氧化损伤或直接神经毒性等机制加重神经损伤，同时还引起远期的认知功能障碍。因此，降低脑铁沉积成为脑出血治疗的策略。杨清武教授课题组长期从事急性脑血管病天然免疫炎症信号的分子机制研究。经过近十年的努力，他们阐明了急性脑血管病炎症损伤的关键上游启动机制，并于2014年首次发现TLR2/TLR4二聚体介导的炎症反应加重了脑出血后的神经损伤，在天然免疫的研究领域引起了广泛关注（Ann Neurol, 2014,75(6):876-889），推动了该领域对急性脑血管病炎症损伤上游启动机制的了解，获得了2015年度国家杰出青年科学基金的资助。
在最新的研究中，杨清武教授课题组以脑出血小鼠为模型，发现铁调素在脑铁代谢中具有重要作用。研究人员应用基因敲除及并联共生（Parabiosis）小鼠模型，证实了上调的星形胶质细胞及血清中的铁调素可显著阻碍脑出血后沉积脑铁的清除，加重小鼠神经损伤及远期的认知功能障碍。他们的进一步研究发现，TLR4/MyD88介导的炎症信号显著上调了铁调素的表达，脑铁沉积明显增加，从而加重神经损伤及远期认知功能障碍，而应用TLR4特异抑制剂能显著下调星形胶质细胞铁调素表达，促进沉积的脑铁排出外周，明显减轻脑出血后神经损伤及远期认知功能障碍。该研究丰富了对脑铁代谢机制的认识，为降铁治疗脑出血的药物研发提供了潜在的分子靶标，并且为铁沉积相关疾病的防治提供了新思路。
图注：脑出血（ICH）后TLR4/MyD88介导的炎症信号上调了星形胶质细胞及血清的铁调素（Hepcidin）表达，通过与脑微血管内皮细胞（BMVECs）膜上的膜铁转运蛋白（FPN1）结合，导致其内化降解，阻碍沉积脑铁清除，进而加重神经损伤及远期认知功能障碍。
