小分子探针“探”出学科生长点
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发布时间：2016-12-07
指导专家组和管理工作组合影
编者按：“基于化学小分子探针的信号转导过程重大研究计划”是国家自然科学基金委化学学部联合生命科学等学部,经多年酝酿,于2007年启动的重大研究计划。通过八年多的努力，科学家们实现了总体科学目标，并在近日举办的结题评估会上全票获得“优秀”的成绩。本期基金版通过总结该计划取得的经验及四项代表性的科研成果，以期充分展现这一化学生物领域奠基性的科研平台。
近日，基于化学小分子探针的信号转导过程重大研究计划总结会在成都举行。该研究是国家自然科学基金委员会（简称基金委）在“十一五”期间组织化学家和生物学家充分论证后，启动的第一项化学生物学领域的重大研究计划。
该计划充分发挥化学与生命科学、医学等多学科交叉的优势，跳出化学和生物学单一学科传统的研究方法，以化学小分子为探针，发展新方法、新技术，针对生命体系信号转导中的重要分子事件，开展化学生物学研究，促进化学和生命科学研究的交叉与融合，逐步形成新的学科生长点。
8年取经结硕果
“该计划是在基金委化学学部联合生命科学等学部在经过了前期多年的酝酿和准备后，于2007年正式启动的重大研究计划。”中科院院士张礼和告诉《中国科学报》记者，该计划历经8年，极大地促进化学和生物医学研究的交叉与融合，使我国在化学生物学领域实现了跨越式发展。
据介绍，该计划自2007年1月首次正式发布指南、接受申请以来，共收到各类项目申请649项，申请项目涉及国家自然科学基金委员会数理、化学、生命、工材、信息和医学等六个学部。经过专家函评筛选、会评审核后投票，共资助来自全国19个省、市、自治区的项目160项，其中来自教育部依托单位的项目79项，来自中科院依托单位的项目62项，其他单位的项目19项。资助总经费20000万元，全部资助项目已于2015年底顺利结题。
“该计划分为两个主要阶段。前一阶段围绕指南核心问题，面向社会征集项目，鼓励自由探索，兼顾对一些重要方向进行培育。”基金委化学部副主任陈拥军介绍，培育阶段收到申请书共计606份，经专家通讯评审和会议评审，正式资助项目124项（其中培育项目110项，重点支持项目14项）。培育阶段的四次指南发布前均经过指导专家组讨论，根据小分子探针等学科前沿的发展，围绕小分子探针主线，进行增补和调整。
资料显示，在2011年国家自然科学基金委组织的重大研究计划中期评估中，该重大研究计划被评为优秀，并在所有参评同期项目中排名第一。无论是项目组织实施，还是项目过程管理及多学科的参与为其他重大研究计划提供了经验。
陈拥军介绍，“项目管理及专家委员会决定，后一阶段从前期资助项目中遴选32个完成情况较好，并有望有所突破的项目，根据重大计划2007年指南建议的重点支持方向，对这些项目进行归纳形成‘基于小分子探针的糖脂代谢调控机理研究’等四个集成方向。”
而专家组对于项目培育过程中，自然形成的“基于配体调控的核酸相关信号通路研究”这一方向也进行了总结集成。此外，结合基于小分子探针信号转导过程研究领域的国际发展趋势，决定对培育阶段出现的“细胞中若干糖链介导的识别过程的调控”这一具有发展潜力的研究方向进行集成。
“2012年对该6个集成方向发布指南，经过申请、函评与会评，从10份申请中遴选了6个项目团队进行资助。”陈拥军说。
小工具引出大研究
“通过8年多的努力，我们最终圆满地完成了既定任务，实现了总体科学目标。基于指导专家组对项目执行情况的评估，该计划在拟解决的4个核心科学问题方面取得了重大进展。”张礼和表示。
“首先系统性地获取了一批针对细胞信号转导过程的新型分子探针，而且是一批具有自主知识产权的新型分子探针。”中科院院士林国强告诉记者，发展了生物合成方法，用于高效制备生物活性小分子，并使其成为获取蛋白质、核酸等生物大分子探针的有效手段等。
林国强介绍，计划还创新性地发展了一系列探测细胞信号转导过程的化学方法；创新性地开发了一系列特色鲜明的生物大分子标记、激活和操控的化学新方法，实现了活细胞和活体动物中蛋白质、聚糖、核酸等的精准标记、高灵敏度成像及高时空分辨率的活性操控；创立了一系列灵敏实用的分析新技术和新方法，尤其是发展了单分子和单细胞分辨率的全尺度、贯通性生物体分析新方法和新技术等。
该计划还深入开展了基于化学小分子探针的细胞信号转导机制研究和针对性地实现了基于信号转导途径的药物靶标与先导化合物发掘。据悉，目前科研人员已在国际专业学术期刊上发表研究论文2400余篇，其中SCI论文2300余篇，包括Nature 3篇，Cell 2篇等。申请国内专利298项，获批149项；申请国际专利13项，获批9项；培养博士研究生643名，硕士研究生381名，博士后出站76名。
多项跨越式发展
“自研究计划正式启动以来，我们始终遵循‘有限目标、稳定支持、集成升华、跨越发展’的总体思路，围绕化学与生命科学交叉领域的科学前沿开展创新性研究，在多个领域的科学研究、人才队伍培养等方面有了长足发展。”陈拥军表示。
据了解，我国的化学生物学学科在该研究计划的启动及执行过程中实现了从小到大、从散到整、由浅入深，目前已经形成了相对完整的化学生物学学科体系。科研人员还编写了《中国化学科学丛书——化学生物学学科前沿与展望》等。
2016年6月发布的《国家自然科学基金“十三五”发展规划》已明确将“生命体系功能的分子调控”列为化学部的优先发展领域，其核心就是化学生物学学科的主要研究内容。2016年9月经委领导批准，化学生物学学科正式在化学科学部设置独立申请代码，这必将进一步促进化学生物学学科发展。
该研究计划自启动以来，科研人员充分发挥化学与生命科学等多学科交叉的优势，开发了一系列关键的化学生物学新技术，对生命体系内的重要分子事件和机理进行了深入探索，揭示了多个关键细胞信号转导过程的调控规律，获得了一批重大疾病的诊断和防治的标记物、新的药物作用靶点和新的先导结构。张礼和介绍，“这些跨越式的发展受到了国内外同行的广泛关注与认可，我国的化学生物学正开始在世界范围内发挥影响力，并逐渐在一些领域跻身国际前列。”
奠基性科研平台
在“重大计划”长达八年的执行过程中，中科院广州生物医药与健康研究院研究员裴端卿一直是一名参与者。“这一项目促使了一系列丰富的科研成果产生，是我国在化学生物学领域奠基性的科研平台。”他告诉《中国科学报》记者。
2008年，项目启动之初，裴端卿带领的研究小组以“胚胎干细胞多能性维持与分化的化学生物学研究”方向获得了资助。彼时，我国胚胎干细胞研究刚刚开始，具有相当的前瞻性。“基金委这一项目对我们的工作支持很大。”裴端卿回忆。
3年后，2011年，在早期研究成绩的基础上，裴端卿研究小组又获得了该重大计划的集成阶段支持，并很好地推动了该项目的一些探索性工作。
作为一名细胞生物学家，在重大项目中参与跨学科的交叉研究的经历，也让裴端卿收获丰厚。他表示，从前，传统细胞生物学家较少从化学家角度来研究细胞调控问题。“在和化学家们的交流中，我们能发现和设计很多小分子作为重要的调控工具。”他表示，“随后，我们据此在研究方法上进行了调整，为我们的研究打开了新的视角。”
在裴端卿看来，取得好的试验结果的同时，一批青年学者在重大项目的执行过程中成长起来。“当年多名参与项目的学生已经成长为‘优青’‘首席科学家’等，成为我国干细胞研究领域的‘顶梁柱’。”对此，裴端卿颇为欣慰。
而在这支拥有一批具有较高水平的学术带头人和一批富有朝气的化学生物学研究青年人才的队伍中，已有国家杰出青年基金获得者13人，创新研究群体2个，优秀青年基金获得者7人，“千人计划”学者2人，“青年千人计划”学者9人等。这是我国化学生物学研究队伍中最富创造力的一个年轻学术群体。随着越来越多受到化学生物学专门训练的研究人员的加入，我国的化学生物学整体研究水平正在以前所未有的速度提升。
“2015年，该研究计划六位（全国包括香港在内共八位）课题承担专家参与了Nature Chemical Biology创刊十周年的学术活动“Voice of Chemical Biology”。并从化学生物学的研究意义、历史成就、学科建设、未来挑战等多个角度谈了个人对化学生物学这一新兴交叉领域的看法，使国际上越来越多地出现了来自中国化学生物学家的声音。”张礼和说。
