乳腺癌易感基因（BReast CAncer susceptibility gene，BRCA）对DNA损伤修复至关重要。当BRCA遭遇突变，遗传错误就会被复制下去，癌症也随之而来。当癌细胞的BRCA修复系统无法启动，细胞会转向其他备用修复机制，这种生存模式是癌细胞逃避靶向药物的基础。

6月12日天普大学医学院的科学家在《Cell Reports》发表最新文章，利用两种靶向疗法同时禁用至少两种备用修复机制，这种减少可用备选修复途径的策略，对确保歼灭所有癌细胞很有前途。

他们将这种策略命名为“双重合成致死性（dual synthetic lethality）”，即使用两种药物同时靶向不同DNA修复途径诱导癌细胞死亡。

“癌细胞有很多方法保护自己免于死亡，”微生物学和免疫性教授、文章通讯作者Tomasz Skorski说。

携带BRCA缺陷突变的肿瘤细胞常常依赖PARP1介导的DNA修复。临床上，PARP1抑制剂可显著改善遗传性BRCA突变癌症患者的无进展生存期。

然而，随着时间的推移，PARP1抑制的有效性逐渐下降，癌症就会复发。Skorski博士说，瞄准一个途径是不够的。“肿瘤细胞最终通过激活另一个BRCA介导的备份修复途径逃逸PARP1抑制，”他说。“我们以前的研究表明，RAD52依赖通路是一条潜在的逃逸途径。因此，我们尝试观察同时抑制PARP1和RAD52是否可以触发更有效的致死。”

Skorski课题组先利用BRCA缺陷实体瘤和白血病细胞系检验了他们的想法。联合使用PARP抑制药物“奥拉帕尼（olaparib）”和一种实验性RAD52抑制剂增强了合成致死作用。对所有肿瘤类型，双重治疗能彻底根除BRCA缺陷的肿瘤细胞。

随后，再利用BRCA缺陷人源肿瘤异种移植小鼠模型（乳腺癌和急、慢性髓性白血病）试验，双重抑制对小鼠体内肿瘤产生了显著影响，比单独使用任一药剂的杀伤效果更强。

重要的是，无论体内还是体外BRCA活性正常的细胞都不受双重治疗影响。正常细胞继续使用BRCA介导的途径作为主要DNA修复途径，对PARP1和RAD52几乎不存在依赖性。这一点有助于降低患者在靶向治疗期间的副作用。

这项研究为开发潜在的抑制RAD52临床药物提供了实验基础。近期，Skorski团队计划继续研究肿瘤细胞赖以生存的备用DNA修复途径（正常细胞不需要备用途径）。“我们的主要目标之一是寻找杀死癌细胞的额外靶点，而不增加治疗毒性。”