目前报道的具有高脂血症表型的基因修饰动物模型包括小鼠、家兔以及小型猪，以高胆固醇血症模型为主，应用也较广，而高甘油三酯血症模型较少，应用研究起步较晚。

　　【造模机制】高脂血症已经是被广泛认知的疾病之一，由于脂质在血浆中是以脂蛋白的形式存在，因此高脂血症实际上是某种高脂蛋白血症。脂质的代谢也是以脂蛋白的形式为主，特别是脂蛋白对脂质转运所起的作用，在代谢中扮演了重要角色。

　　总结了人类基本的脂蛋白转运和代谢过程，乳糜微粒(chylomicron,CM)、VLDL、LDL、HDL以及乳糜微粒残体(CM remnants)和极低密度脂蛋白残体(VLDL remnants)有着复杂的转化、转运过程，许多重要的酶、受体和载脂蛋白等参与其中。胆固醇为主的脂蛋白主要是LDL,VLDL和HDL，甘油三酯为主的脂蛋白主要是乳糜微粒和VLDL。 CETP将胆固醇酯(cholesteryl ester,CE)从HDL转运到LDL、VLDL、IDL，而这些脂蛋白中的甘油三酯则向HDL转运。LCAT则使游离胆固醇酯化促进胆固醇向HDL的转运。

　　与脂蛋白代谢相关的基因，包括酶、载脂蛋白、转运蛋白等，过表达或缺陷就会表现高脂血症。现在大多数动物模型都是以清除障碍为特征的高脂血症模型，其中机制涉及脂蛋白摄取清除的脂蛋白受体以及配体、脂质水解的酶以及激活物和抑制物。例如：LDL途径相关的载脂蛋白ApoB-100、ApoE，LDLr和抑制物PCSK9，LDL吸收相关的NPC1L1；HDL途径相关的载脂蛋白ApoA-Ⅰ、 ApoA-Ⅱ，受体SRB1、SRA、ABCA1，脂质转运相关的CETP、LCAT等；甘油三酯途径相关的水解酶LPL及其辅助蛋白GPIHBP1，LMF1；载脂蛋白 ApoC-3、ApoA-V、ApoA-Ⅳ、ApoC-2等。

　　【模型特点】

　　1．高胆固醇血症模型

　　高胆固醇血症的基因修饰模型是脂代谢疾病模式动物中应用最广泛的模型，为胆固醇代谢机制、动脉粥样硬化发病机制、降胆固醇药物研发等方面的研究作出了巨大的贡献，包括小鼠、家兔和小型猪等动物模型。(1)ApoE-/-小鼠和LDLr-/-小鼠：胆固醇通过 LDLr介导途径被肝脏等摄取的代谢过程称为LDLr途径。不论是LDLr，还是作为配体的ApoE的缺陷，均可导致高胆固醇血症。ApoE-/-小鼠血浆胆固醇水平上升3～5倍，达到300～500mg/dl左右，血浆脂蛋白 VLDL和LDL组分显著升高，HDL降低。与ApoE-/-小鼠相比，LDLr-/-小鼠血浆胆固醇水平只升高2倍，集中于LDL组分。当给予高脂饮食，LDLr-/-小鼠血浆胆固醇能迅速上升，通过高脂饮食配方的调整，可以人为地调整血浆胆固醇水平升高5～10倍。国内多家单位目前已制备出这两种基因敲除大鼠。

　　(2)ApoB-100转基因小鼠：人ApoB-100转基因小鼠LDL水平显著升高，血浆总胆固醇水平升高2倍，甘油三酯水平也稍有升高。LDL和甘油三酯比例增高非常显著是该模型的特点。

　　(3)PCSK9转基因小鼠：PCSK9抑制剂的开发已经进入临床实验，将成为替代专利保护期即将到期的他汀类药物的新药。PCSK9调控LDLr翻译后水平降解，抑制LDLr重复利用，当过表达PCSK9时，LDLr表达下降，表现和LDLr敲除类似的表型，该模型实际上相当于LDLr-/-小鼠。

　　(4)ApoB转基因兔：过表达人ApoB-100转基因兔，不表达ApoB-48，血浆中胆固醇和甘油三酯的含量为对照组的2～3倍，HDL胆固醇则显著降低。增高的胆固醇和甘油三酯主要为LDL组分。  (5)PCSK9转基因小型猪：过表达人功能增强型突变体D374Y-PCSK9的小型猪，普饲条件下表现轻度的高胆固醇血症。而给予高脂饮食诱导，像小鼠模型一样，表现严重的高胆固醇血症，可以比野生型对照组高5倍以上，虽然对照组也有高胆固醇血症。特别值得注意的是，这个模型发生冠状动脉的粥样硬化斑块，这在小鼠模型上是观察不到的。