精神分裂症是精神病学中一种常见的严重精神疾病，残疾率很高，是最繁重的精神疾病之一、终生患病率约为整个人口的1％。原因尚未明确。在当前的大多数研究中，精神分裂症被认为是由生物学，心理和社会环境以及它们之间的相互作用引起的脑损伤的结果。与建立精神分裂症动物模型密不可分的是，对精神分裂症的病因和生物学机制有更好的了解，对抗精神病药作用机制的探索以及对新疗法的鉴定和评价是不可分割的。由于精神分裂症的独特人性，动物模型无法模拟精神分裂症患者的心理和心理因素。开发和完成动物模型的挑战面临挑战。因此，本文总结了这方面的研究进展。

　　1动物模型建立的现状

　　精神分裂症的动物模型可大致分为三类：药理学诱导的动物模型，发育性动物模型和转基因动物模型[Cil.Am.Chem.Soc。，，，，，，，，，，]。药理诱导的动物模型使用药物来诱导精神分裂症等症状。多巴胺假说是精神分裂症病因的最早假说，精神分裂症的症状被认为是由于大脑中过量的多巴胺引起的。通过兴奋剂（例如苯丙胺）在动物中诱发异常行为是该模型的典型特征。谷氨酸失衡假说近年来受到广泛关注，因为多巴胺递质失衡假说不能完全解释精神分裂症的病因。研究表明，向人体注射NMDA受体拮抗剂会引起幻觉，妄想，奇怪的行为以及其他与精神分裂症相似的行为。类似地，将此类药物注射到啮齿动物中会引起行为改变，例如精神运动门控障碍，活动过度，社交退缩以及精神障碍，例如学习和记忆功能障碍。据报道，通过注射一些临床抗精神病药可以使这些异常行为恢复正常。因此，氯胺酮，PCP，MIA已成为阐明精神分裂症的病理生理学和验证新型抗精神病药物有效性的有力工具，并且是国内外研究中最常用的模型建立方法。 -801、其中，MIA-801可以同时模拟精神分裂症的消极和积极症状，因此近年来已广泛用于模型建立研究。我将在这里详细介绍它。此外，研究表明神经降压素与精神分裂症的病理机制有关，并参与抗精神病药的作用机制。该模型目前尚不成熟，很少用于研究中。通过破坏新生儿大脑（尤其是海马的发育），胎儿病毒感染或破坏动物神经元的正常发育来实现神经发育模型。动物对成人精神分裂症进行了一些行为研究。 ，这些与精神分裂症的神经发育假说是一致的。产前，围产期和产后不良事件可能会对大脑发育产生一定影响，当大脑在20至3年内成熟时，症状会在10年后出现。此类模型可用于筛选新药。由于已将精神分裂症确定为高度遗传性疾病，因此创建了转基因动物模型。转基因技术的使用可以选择性或全面抑制精神分裂症相关的神经递质，从而建立相关研究的模型。该模型目前正在研究中，将为将来的基因治疗奠定基础。关于2MIA-801的给药方法，选定剂量和实验动物的选择的现有研究并不统一。在国内研究中，大剂量（ 0.Smg/kg）单次注射[[A]或小剂量（0.5mg/kg）的C9，io7，主要在围产期或成年Sprague} awley大鼠中使用。它也是单剂或多剂不同品系的小鼠[D'Yichuan用于相关研究。国外研究主要使用SD大鼠或Wistar大鼠。一些作者选择建立模型并在成年后进行相关研究，或在出生后不久（3-7天）服用该药物，有些研究则以高剂量（0.5-1 mg）进行选择。/kg）选择低剂量（（0.OS0.40 mg/kg）每日或每日剂量，或2周或更长时间的重复剂量。一些研究已使用小鼠建立模型。有两种方法，单剂量和单剂量。重复剂量目前尚无关于动物种类，剂量和给药时间的统一标准，因此，研究结论有所不同，这一方面尚未阐明

　　3社会行为评估模式

　　前冲动抑制（PPI）心理运动门控是信息处理的重要领域，包括对传入的感觉信息进行适当的过滤，并在阻止无关或非必要信息方面表现突出。感觉运动门控的可操作性度量，是指在人和啮齿动物中观察到并测量到的，由突然强烈的外部感觉刺激引起的反射反应；预脉冲抑制现象包括模糊；预刺激；在脉冲前30/50毫秒引起惊吓，这可能会引起惊吓，无论它们是否属于相同的感觉形式，这是指无法执行的预脉冲的出现令人惊讶的是，跳跃反射的强度降低了，预脉冲抑制的减弱表明感觉运动门控被削弱，这尤其是研究表明，使用抗精神病药可以使这些缺陷正常化，非典型抗精神病药的作用更为重要

　　到目前为止，动物出生后不久出现MIA，用-801进行治疗存在争议。对PPI的长期影响：在以前的研究中，出生后3天向大鼠单次注射MIA-801是基本的预脉冲，对抑制作用有影响，但在年长的大鼠中，可以减小预脉冲强度的作用范围。 Coleman JrLG和其他研究也报道了用MIA-801治疗的新生大鼠没有改变前脉冲抑制作用，与此相一致的是，Harris等人Czal在成年雄性大鼠在第7天给药后，其前脉冲抑制作用没有变化，但是在同一项研究中，成年雌性大鼠患有MIA，在用-801治疗后，ZhaoYY等人在2013年也报告了类似的发现；相反，另一项研究使用了雌性大鼠和MIA-801 0.25 mg /天。出生后5至14天，每天以kg年龄注射两次。在2-9周内未发现预脉冲抑制损伤} z}}。因此，很难确定性别是否对实验起决定性作用。其他几项研究也报告了积极的结果。 7至10天的MIA-801表现出前脉冲抑制的剂量和年龄依赖性。研究大鼠（例如LiM）连续6天接受NMDA受体。拮抗剂后PPI损伤的持续时间以恒定剂量组和恒定剂量组逐渐增加的方式给出。研究表明，这两种给药方法可以对PPI造成稳定和永久的损害，但后一种方法效果很好。

　　考虑到进行可靠的前脉冲抑制改变的问题，最新的研究将MIA-801与孤立囚禁中的新生儿治疗相结合，以模拟精神分裂症的两次轻击假设。通过三个预脉冲抑制测试，发现只有MIA-801治疗新生大鼠不能产生预脉冲抑制缺陷，只有隔离和饲养会产生轻微且不一致的预脉冲抑制缺陷。但是，两个模型的组合与这三个测试的结果一致，并且导致了预脉冲抑制的显着变化，因此，两种方法的组合可能会导致更可靠的预脉冲抑制变化。近年来，许多学者一直在对由MIA-801引起的感觉门控失调的机制进行相关研究。 BxaszczykJW等。相信经过不同剂量的MIA-801治疗后，小鼠在听觉惊吓反射中具有不同水平的PPI，可用于解释惊吓反射的谷氨酸机制。最近的研究，如Valsamis B，进一步支持了这种观点，即中央前额叶皮层中谷氨酸功能的过度活化是由全身注射MIA-801引起的感觉门控障碍的主要机制。朱莉娅·赞格兰（Julia Zangrand）等有人指出，PPI在啮齿动物中的表达是由下丘的谷氨酸介导的。 FijaxK等。 [X330已发现5-HT受体也是改善PPI的抗精神病药物机制作用的一部分。  3.2自发活动MIA-801对新生大鼠的治疗引起长期的行为改变，这是自发活动最普遍的特征。精神分裂症的活动增加被认为与阳性症状有关，可能代表中脑边缘多巴胺系统活动增加。大多数研究表明，MIA-801可以引起大鼠自发性行为的增加。 ParkSJ等。发现急性给予MIA-801后小鼠的自发行为增加。

　　MissaultS和其他人在Wiltrat的工作中也显示出类似的发现。在我的研究小组中，以0.3 mg/kg的剂量施用MIA-801后，大鼠的自发活动低于对照组，并且MIA-801对自发活动的影响可能与剂量有关。 。 XiuY等。发现用MIA-801进行长期治疗后，小鼠在野外实验中表现出自发行为增加，在孔板实验中对新环境的探索减少，而在高架迷宫实验中则表现出焦虑增加。 LatyshevaV等。大鼠在治疗阶段（注射后23小时）显示出自愿的活动减少，但这种变化在6天或4个月大时不明显，因此不能长期存在。在小鼠中，

　　发现虽然接触行为增加，但自发运动无法维持长期变化。在性别研究中，GuoC等人。 [09]发现雌性老鼠服药后可能会出现自发性行为，但由于该研究仅使用雌性受试者，因此无法得出其他性别的结论。

　　SchiffelholzT等。 [在出生后第21天冷注射0.25 mg/kg MIA-801、大鼠在成年（（60d）时表现出较低的自发活动，但在第30天表现出增加的活动。据此推测。儿童中的高活动可能表明有症状。相反，成年后活动减少反映了精神运动阻滞，是一种发作后的状况，BaierPC等人使用相同的治疗方法也报告了非常相似的发现，MIA-801治疗了大鼠的自发活动并在升高的状态下进行了治疗。穿越迷宫的距离和上升时间的测量结果显示，在60天和90天后，骑行距离和上升时间显着减少，在野外和升高的迷宫中测量到的自发活动由于设计和设备用途的不同意义，可能会大不相同，因此，结果可能无法准确反映自愿活动，在标准设备（活动室或旷野）中观察到，MIA-801大鼠的自发活动较低，其焦虑指数很可能是由老鼠引起的反应可能反映出高水平的焦虑和冲动  3.3认知功能  3.3.1新物体识别新物体识别测试通常用于评估啮齿动物的认知记忆基于相对熟悉的事物，动物具有独特的趋于陌生的倾向也就是说，与以往相比，动物将在新事物上花费更多的时间，许多研究都对MIA-801进行了急性治疗，发现动物会引起新的物体识别障碍，而抗精神病药物可能会减轻这种损害。小鼠在试验中显示出新的目标识别能力，急性注射氯氮平可明显改善这种疾病，但MIA-801在幼儿期对动物的长期作用似乎不确定，在7到10天之间年龄：使用0.1 mg/kg MIA-801、Stefani MR和其他Caal在成年大鼠测试期间未发现对新物体识别的任何损害，同样，是否选择大剂量BaierPC等人，大鼠在任何时候都损害了认知记忆当使用MK-801或注射时间延长了四倍时，他们进入了生命阶段。我发现。 LimA金属。 [29]是用于评估成年大鼠的MIA-801、尽管研究不足，但迄今为止的发现是，可以在1.5小时，2小时或Sh后获得MIA-801诱导的NMDA受体拮抗作用，这表明它已在初始阶段重复使用。保留阶段不会对新事物的感知和记忆产生长期不利影响，但是空间不足的结果尚不可行。  3.3.2空间记忆空间记忆是大鼠认知研究中最有影响力的空间记忆，早期使用MIA-801进行空间记忆。水迷宫范式通常用于研究大鼠/小鼠的空间记忆。通常，此测试会放置动物。输入不透明水的圆形水池，让您借助迷宫外的线索找到并爬上隐藏的平台，从而消除了不断在水下的问题。通过迭代测试，空间学习有助于减少逃生等待时间。保留

　　空间记忆，即使平台从水池中移出，动物也可以延长其在平台区域的航行时间。在儿童早期对MIA-801进行治疗会导致水迷宫的性能下降。这主要出现在成熟之后。 McLambRL等。未成熟雌性大鼠的水迷宫行为没有变化，但是SuYA等人。发现雌性大鼠有轻微的功能障碍。根据我的团队的一项研究，给6日龄的幼犬每天两次腹膜内注射0.3 mg/kg的MIA-801、连续2周。给药结束后一周进行小鼠水迷宫测试。发现了MIA-801组，大鼠的学习能力下降，学习速度减慢，长期记忆受损，但仍具有学习能力。 Li Jitao等人发现，小剂量腹腔注射MIA-801会破坏大鼠参考记忆，空间工作记忆和回顾性学习，从而导致精神分裂症患者在多个认知维度上的认知障碍，这表明它可以被模仿。王应利等人连续注射MIA-801后，大鼠的行为和学习表现出与人类精神分裂症类似的记忆障碍，这是由于学习和记忆缺陷并非不可逆转，两者之间的关系进一步加深了研究。根据国内和国际研究新闻的报道，用MIA-801治疗的大鼠引起了急性精神病发作，但严重破坏了突触可塑性，并永久破坏了空间记忆的形成。 SuYA和其他研究发现，在出生初期用MIA-801治疗的大鼠在青春期有中度工作记忆障碍，但这种障碍在成年后异常显着。但是，在这两个阶段中运动能力和PPI均未受到损害。小鼠研究也报告了空间工作记忆的显着不足。空间记忆在学习阶段没有太大变化，但是将平台移动到迷宫的其他象限则显示出明显的缺陷。类似地，可以在大鼠中观察到光学迷宫的学习缺陷，其作用是剂量依赖性的。与对照组相比，以0.2 mg/kg处理的大鼠的学习时间几乎是对照组的两倍，而以0.4 mg/k处理的大鼠在指定的时间间隔内达到学习标准，根本无法达到标准净含量。另一个饮食奖励迷宫研究表明，与对照组相比，治疗组的空间学习能力有所延迟，在持续训练过程中逐渐发展，但MIA.-801治疗组优于对照组。皮下或肌内注射，只要不超过0.1 mg/kg，我们认为啮齿类动物给药可以达到标准认知障碍模型的分析而不会引起门控损伤或毒性作用。

　　4 MIA-801对脑形态和神经化学的长期影响

　　4.1脑形态已经报道了MIA-801治疗的大鼠出生后体重下降。 FacchinettF等人在MK-801治疗后（出生后1-12天）立即测量了脑重量，并记录了脑重量显着降低，并且这种影响可以持续到成年。更详细的研究表明对不同大脑区域的影响不一致。减肥最明显的区域是小脑和纹状体，它们对海马的影响最小。 KawaheK等。 [[52]还报道了成年时将大鼠处死会减轻大脑重量，但他们并未试图进一步了解MIA-801对不同大脑区域的影响的特征。另外，大脑体重减轻可能是大脑体积和神经元数量减少的结果。在对海马的研究中，Hari等人。发现当动物两个月大时，尤其是在大脑下角处死时，海马体积趋于减少，海马数目因此减少。 CA1区的神经元。同样，研究表明成年大鼠脑组织中前额叶皮层V-锥体神经元减少。 4.2神经化学神经结构和功能成像研究表明前额叶皮层是精神分裂症的主要皮质病因之一。在研究大鼠认知障碍与皮质功能之间的关系时，BlotK等人发现，单次注射0.1 mg/kg MIA-801可能会引起海马前额叶皮层的逐渐长期反应。这与长期强化机制相同。施用MIA-801后，大鼠出现了皮质独立的认知柔韧性缺陷和海马额叶相关的空间记忆缺陷，这些作用在24小时内逐渐减轻。贾娇等。发现在新生阶段阻断NMDA受体可以补偿成年大鼠海马NR1和NR2A的增加，并在青春期减少额叶NGF的含量。因此，它在新生儿期阻断了NMDA受体。GF调节的变化会导致对谷氨酸的长期补偿。唐亚梅等人的一项研究，在围产期MIA-801反复治疗所致的精神分裂症模型中，减少了大鼠的mPFC区域，海马SHIT递质系统和海马NE递质系统。神经生长因子是重要的神经营养因子，研究[54]表明其水平的改变可能与精神分裂症的发病有关。在我国的一项研究证实，脑源性神经营养因子在额叶和海马中具有不同的表达模式。前者在产后期间观察到的增加不能持续到成年或青春期，而后者在成年和青春期表现出高水平的表达，但以前没有。一些研究认为，用MIA-801早期治疗的大鼠的成年变化主要是由于它们对主要神经递质系统的影响。 HarrisL等。 Czal详细介绍了NMDA受体的NR1亚型在背丘脑和海马背中表达不足，而在腹侧和腹侧CA3区过表达。此外，在皮层中还发现了NR1表达的增加。单胺代谢研究表明，多巴胺代谢在额叶和纹状体中增加，而5-phototryptamine和去甲肾上腺素仅在额叶和纹状体中增加，影响神经递质。 ..研究表明，与对照组相比，治疗组损失了前额叶皮层中微白蛋白介导的神经元的近一半。研究还显示，MIA-801对大脑具有保护作用。袁凤刚等。在2014年的一项研究中，MIA-801抑制了SD大鼠全脑缺血/再灌注引起的ASIA亚硝基化，影响了ASIA的凋亡信号通路并引起了神经元损害，我发现我可以保护它。周红霞等人也有类似发现。因此，MK-801的机理有待于进一步研究。

　　5功效等级

　　精神分裂症是一组复杂的疾病，很难在动物模型中重现所有症状。需要建立指南，因为用当前的科学技术几乎不可能实现这些指南。评估这些模型。因此，我们调查了通过施用MIA-801建立精神分裂症动物模型是否合理。首先，它是一种主要基于NMDA受体假说的发病机制模型，该假说基于精神分裂症中多巴胺能神经递质的传导失调。其次，成年期的变化是由幼儿期不利因素的干扰引起的。该模型与精神分裂症的神经发育模型一致。另外，细胞凋亡增强与精神分裂症的发病机理有关。这是因为，尽管有证据，但它可以解释死后组织中观察到的细微神经病理学变化，例如神经纤维减少和细胞结构缺陷而没有胶质细胞的出现。早期接受MIA-801治疗的动物可以模仿精神分裂症的某些症状，但是仍然有证据表明它们之间存在差异，尤其是在前脉冲抑制和自发活动方面。不足。此外，所报告的变化主要限于阳性和认知障碍，并且与阴性症状相关的当前发现还不足以得出明确的结论。社交功能障碍和社交退缩等负面症状是发病前首例精神疾病的早期症状之一、也是对治疗反应不佳的症状之一。因此，缓解精神病症状后应坚持治疗。因此，动物模型的建立在发现治疗剂中起着重要作用，并且我们认为可以引起与不良症状相关的行为的模型具有更大的价值。

　　6总结

　　MIA-801新生大鼠的治疗引起NMDA受体功能异常，加速未成熟大脑中弥漫性细胞凋亡的诱导，随后是细胞结构和突触重排。这些异常可以以后来的精神病症状结束。 MIA-801可以建立一个稳定的精神分裂症动物模型，该模型具有阳性症状和认知障碍，并且具有合理的结构有效性。由于某些观察结果的可重复性差，因此它们对行为的长期影响是否一致一直存在争议，尤其是在精神分裂症模型的行为研究中，最广泛的脉冲前抑制和自发活动。另外，与不良症状相关的行为的检测是不充分的，并且在这方面需要进一步的研究。此外，由于给药方法，剂量和动物种类的差异，研究结果通常也有很大差异。因此，在MIA-801的管理下建立精神分裂症动物模型仍然是有争议的话题之一、为确保研究结果的一致性，进一步建立模型的方法尚需统一。如何建立精神分裂症的阴性症状模型。