日本RIKEN牵头的国际合作项目FANTOM（Functional Annotation of the Mammalian Genome）在本期Science杂志上发表了一项具有里程碑意义的新成果。

      研究人员对不同细胞类型的RNA表达进行了广泛的分析。他们发现，当细胞经历表型改变（比如细胞分化）时，最开始活化的是增强子区域。增强子是一种重要的调控开关，一般离自己激活的基因比较远。

       细胞进行分化或者应答外界刺激的时候，会发生受到严格控制的转录改变。在这一过程中有两种调控元件在起作用，位于调控基因附近的启动子，和远离调控基因的增强子。不过，人们此前并不清楚这两种元件的作用顺序，推测它们差不多同时起作用。

       研究人员让19种人类细胞和14种小鼠细胞经历不同类型的改变，并在这一过程中进行检测和分析。他们发现，是增强子活化触发了一系列后续事件，最终显著改变细胞的表型。

       研究显示，在细胞受到刺激后的头15分钟增强子激活，30-100分钟特定调控基因（转录因子）被激活，然后其他基因陆续激活促成一系列改变。这项研究中的所有细胞都共享这一模式，说明这是细胞分化背后的一种通用规则，适用于所有哺乳动物细胞。

       研究人员使用自己开发的CAGE技术，在不同类型的细胞改变中，检测了转录的起始情况，涉及了干细胞终末分化、以及细胞对生长因子或病原体刺激的应答。

这是FANTOM项目取得的又一个突破性成果。2014年三月，该项目团队也是用CAGE技术鉴定了绝大多数哺乳动物细胞使用的启动子和增强子。现在他们又通过CAGE技术明确了这两种元件的作用顺序。

     “这是一个振奋人心的发现，可以帮助我们更好的理解细胞的适应和分化，”文章的第一作者Erik Arner说。

     “现在我们认识到增强子的主导作用，可以在此基础上改进方法，推动胚胎干细胞和iPS细胞的分化。增强子能诱导出组织特异性的基因表达，可能还涉及了表观基因组的改变。因此，增强子活性可能是有效细胞操纵的关键，”RIKEN的Yoshihide Hayashizaki在谈到这项研究的意义时说。