我国学者关于5-羟色胺调控造血干细胞发育的研究取得重要进展
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发布时间：2017-02-08
在国家自然科学基金项目（项目编号：31271570，31425016，81530004）等资助下，中国科学院动物研究所刘峰研究员领导的血液与心血管发育研究组关于5-羟色胺调控造血干细胞发育的研究取得重要进展。该研究成果以“5-hydroxytryptamine synthesized in the aorta-gonad-mesonephros regulates hematopoietic stem and progenitor cell survival”（合成于主动脉-性腺-中肾区的5-羟色胺调控造血干/祖细胞的发育）为题的研究论文最近在线发表在国际著名专业期刊The Journal of Experimental Medicine上。论文链接：http://jem.rupress.org/content/early/2016/12/27/jem.20150906。该研究首次证实了5-羟色胺（5-HT）在胚胎期造血干/祖细胞（Hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）发育和扩增中的直接作用。该研究不仅拓展和完善了体内HSPCs发育过程的调控机制，同时也为体外诱导和扩增有功能的HSPCs提供了新思路。
HSPCs是一群能自我更新并分化为各种成熟血细胞的多能干细胞。基于其重建血液系统的能力，造血干细胞移植已成功用于治疗白血病等恶性血液疾病。如何在体外诱导和扩增足够数量且有功能的HSPCs，是临床上治疗恶性血液疾病的瓶颈，也是基础科学研究的难点和热点之一，其根本原因是对于HSPCs产生和扩增的调控机制认识不全面。因此，应用模式动物深入和系统地研究体内HSPCs产生和扩增的过程及其调控机制，将对体外诱导并扩增有功能的HSPCs具有十分重要的指导意义。
刘峰研究组早期的工作已经证实，参与5-HT合成的转录因子Fev（哺乳动物称为Pet1）是斑马鱼和人HSPCs发育所必需的关键因子（Blood,2013. 122(3):367-75）；最近的合作研究发现Fev仅在出生前起源的白血病细胞表达，表明其可以作为白血病起源的诊断标记（Leukemia,2016.doi: 10.1038/leu.2016.313）。最近刘峰研究组为确定调控HSPCs的5-HT来源，发现参与合成5-HT的重要转录因子Pet1、Tph2和AAAD等在小鼠主动脉-性腺-中肾（aorta-gonad-mesonephros，AGM）区内皮细胞和间充质细胞中均有表达，在内皮细胞特异性缺失tph2（vec-cre;tph2+/fl）的小鼠胚胎中，5-HT在AGM区内皮细胞中会显著降低，同时HSPCs的发育受到影响，致使小鼠胚胎造血簇中HSPCs凋亡显著增加。在完全缺失tph2的胚胎中，Shh-Nkx2.2-Lmx1b-Pet1通路因负反馈调控而上调，ERK（extracellular regulated protein kinases，细胞外调节蛋白激酶）信号被激活，导致造血簇中HSPCs增殖加快，进而使得tph2-/-胚胎中造血发育缺陷得到恢复。
