代谢综合征动物模型-动物实验外包服务
发布人：biologicalnj
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发布时间：2021-05-10
背景：代谢综合征的特征是至少发展出三种疾病：肥胖，高血糖，高血压或血脂异常。代谢综合征由于其发病率增加而已成为全世界的公共卫生问题。根据年龄，性别和种族的不同，全世界的流行性糖尿病患病率在10％到84％之间。据估计，约有20-25％的成年人患有代谢综合症。代谢综合征是不同状态的集合，因此没有单一原因。影响代谢综合征特征的因素可以是遗传或环境因素。 II型糖尿病的家族病史，高血压，胰岛素抵抗和种族背景是导致代谢综合征发生率显着增加的遗传因素。此外，衰老是代谢综合征的另一个重要的不变风险因素。另一方面，代谢综合征的环境危险因素是可控的。这些包括久坐的生活方式，缺乏运动和饮食习惯。代谢综合征会增加罹患心血管疾病（CVD），2型糖尿病，非酒精性脂肪肝，癌症（肝，胰腺，乳腺，膀胱），肾脏和胰腺功能障碍的风险。代谢综合症的有害影响已导致研究人员开发新的干预措施，以减轻医疗保健系统的负担。由于多种因素的性质，很难选择最能描述人类MetS病因的合适实验模型。大鼠和小鼠用于研究代谢综合征的最常见动物模型。在啮齿动物中诱发代谢综合征的各种方法包括饮食控制，基因改造和药物。在这篇综述中，我们将整理和描述不同的代谢综合征动物模型。饮食诱发的代谢综合症模型：已经报道了许多可以诱发动物代谢综合症的饮食。它们包括使用单一类型的饮食或饮食组合，例如高果糖，高蔗糖，高脂肪，高果糖/高脂肪或高糖/高脂肪饮食。饮食通过影响激素，葡萄糖代谢和脂质代谢途径来影响全身代谢和调节。在饮食诱发的代谢综合症模型中，最常用的啮齿动物包括SD大鼠，Wistar大鼠，C57BL/6J小鼠和仓鼠。
富含碳水化合物的饮食：碳水化合物可分为简单的（例如单糖）和复杂的（例如寡糖和多糖）。碳水化合物是体内的主要能源（短期燃料）之一、因为它们比脂肪更容易代谢。久坐不动的生活方式会导致能量摄入高但体育活动少的人，从而导致能量存储增加，超重，最终导致肥胖。当碳水化合物的摄入量显着超过每日能量需求时，血糖水平仍然很高，并且胰腺会分泌胰岛素，从而使细胞吸收葡萄糖。此时，使用葡萄糖的机制如下：（a）糖酵解过程中的葡萄糖降解；（b）葡萄糖在肝脏和肌肉中转化为糖原；（c）胰岛素作用于脂肪组织并促进并有效抑制脂肪酸合成释放脂肪酸。长时间过量摄入碳水化合物会导致血液中血糖水平持续升高。因此，胰岛素可以降低血糖水平。因此，高饮食碳水化合物转化为脂肪储存。它还会降低胰岛素敏感性。许多证据表明，高碳水化合物的摄入与胰岛素抵抗密切相关。在代谢综合症的动物模型中，没有有关碳水化合物对代谢影响的信息。大多数饮食计划的设计都结合了高碳水化合物和高脂肪。有两项研究可追踪高碳水化合物高脂饮食喂养的大鼠的代谢变化。这项研究使用了高碳水化合物和高脂肪的饮食（包括39.5％的炼乳，20％的牛脂，17.5％的果糖，15.5％的鼠粉，2.5％的盐混合物，5％的水），建立了动物模型。研究人员声称，它比其他引起代谢综合征的方法更接近人类病理学。 16周后，实验室出现高血压，葡萄糖耐量降低，腹部脂肪沉积增加，腹围增加以及血脂变化。一些改良的高碳水化合物高脂饮食研究（35％的甜牛奶，20％的猪油脂肪，17.5％的果糖，20％的粉状鼠粮，2.5％的盐混合物，5％的水）的结果与以前的研究相似。具有讽刺意味的是，据报道，高碳水化合物和高纤维的结合具有降脂和降血糖的作用。在临床研究中，建议高碳水化合物高纤维饮食作为糖尿病患者的饮食。这是因为这种饮食可以降低餐后血糖，胰岛素反应，胆固醇和甘油三酸酯水平。因此，高碳水化合物饮食的组成和组合是诱发代谢综合征的重要考虑因素。 富含果糖的饮食：果糖，俗称果糖，是葡萄糖和半乳糖的单糖之一。如今，果糖通常被用作调味品，以使食物更美味，更有吸引力。饮食中的果糖没有生物学需要，只是葡萄糖代谢过程中的一个中间分子。与葡萄糖相比，外周血中的果糖循环水平非常低。有趣的是，在糖尿病患者的饮食中，少量果糖替代了蔗糖和淀粉，从而引起了降血糖反应。不幸的是，人造甜味饮料和食品的消费现在是果糖的过度消费。从理论上讲，进入肝脏的大量果糖由于其脂肪（脂肪生成）特性而导致甘油三酸酯和胆固醇的积累，进而导致胰岛素敏感性，胰岛素抵抗和葡萄糖耐量降低。摄入果糖会导致肝脏中果糖的摄入量很高。果糖转化为果糖-1-磷酸。果糖涉及多个过程：（a）一些果糖被转化为脂肪酸和丙酮酸，（b）另一部分产生磷酸三糖，其易于转化为葡萄糖或糖原（C）果糖将木炭转化为脂肪酸（D）果糖肝抑制脂质过氧化对于低密度脂蛋白（VLDL）-甘油三酸酯的合成和脂肪酸酯化是有益的。结果，这种纯化的碳水化合物被肝脏迅速吸收并代谢，产生葡萄糖，糖原，丙酮酸，乳酸，甘油和酰基甘油分子。果糖代谢的知识揭示了在动物模型中果糖摄食优于葡萄糖或淀粉在诱导代谢综合症方面的优越性。先前的研究表明，摄入葡萄糖或淀粉在诱导代谢综合征方面不如摄入糖那么有效。此外，喂食果糖的老鼠比喂相同卡路里的淀粉的老鼠重。果糖和能量摄入过多，体重，肥胖，高甘油三酯血症，高脂血症，高血压，葡萄糖耐量降低以及长期摄入实验动物胰岛素敏感性降低都可能导致代谢综合征。研究表明，喂食富含果糖饮食的大鼠表现出高血压，葡萄糖耐量降低和胰岛素敏感性降低，占总卡路里的60％。一些研究声称，在饮用水中添加10％果糖和高剂量果糖（占饮食的60％）与诱发雄性SD大鼠高血压和高脂血症的作用相同，但果糖并不像高剂量果糖那样严重。简而言之，果糖比人类或动物的碳水化合物更像脂肪。饮用水中的低剂量果糖（10％）足以诱发动物的代谢综合症。
高蔗糖饮食：由果糖和葡萄糖分子组成。蔗糖和果糖具有相同的作用，使食物更美味。蔗糖酶可以将其分解为葡萄糖和果糖。这两种分子都被其特殊的转运机制吸收。如上所述，葡萄糖果糖激酶对葡萄糖代谢中的葡萄糖摄取负调节，这导致果糖连续结合至糖酵解途径。果糖是脂肪酸合成的极好底物，因此过量的果糖会在肝脏中转化为脂肪。因此，果糖是主要的活性成分，可帮助动物在摄取蔗糖后发展代谢综合症。在动物研究中，在饮用水中添加30％的蔗糖会增加雄性Wistar大鼠的体重，收缩压，胰岛素，甘油三酸酯，总胆固醇，低密度胆固醇（LDL）和游离脂肪酸，从而引起代谢综合征。表明存在一种可能性。高蔗糖被广泛用于诱导大鼠的全身胰岛素抵抗，从而检测到高水平的血浆胰岛素。同时，在饮用水中补充了32％蔗糖的动物表现出高血糖，高甘油三酸酯血症，高胆固醇血症和体重增加。补充蔗糖（77％），收缩压，血浆胰岛素和甘油三酸酯的大鼠明显增加。卡西姆·卡拉卡斯（Kasim Karakas）等。果糖的研究表明，仅喂食果糖的金黄仓鼠的血浆和肝脏中空腹非酯化脂肪酸和甘油三酸酯水平增加。此外，葡萄糖耐量下降，体重和体脂显着增加。仅检测到喂食果糖（15％）的大鼠，但未检测到喂食软饮料（10％蔗糖）和节食软饮料（无卡路里）的其他组。 ..在两种不同的动物模型中，果糖和蔗糖喂养的反应不同：SD和自发性高血压大鼠。这些分别代表环境综合症和遗传性获得性代谢综合症。高果糖血症会导致高胰岛素血症，高甘油三酸酯血症，高胆固醇血症，高血压和胰岛素抵抗。同时，自发性高血压大鼠中的蔗糖水平只会增加血压并增加胰岛素抵抗。这些先前研究的结果表明，高蔗糖含量是代谢综合征动物模型成功的关键。然而，由于果糖以游离分子的形式存在，而果糖仅含有50％的果糖和50％的葡萄糖，因此果糖似乎在诱导代谢综合症方面要优于等量的蔗糖。富含脂肪的饮食：脂肪，也称为甘油三酸酯，是由三个脂肪酸链和甘油组成的酯。脂肪代谢从脂解过程开始。大量的甘油和脂肪酸自由扩散到血液中。血浆游离脂肪酸是肝脏中VLDL甘油三酸酯的主要底物。约70％的释放的游离脂肪酸被重新酯化形成甘油三酸酯（脂肪生成）。再酯化的速率取决于通过糖酵解和从脂肪细胞释放的脂肪酸3-磷酸甘油酯的生成速率。自由和重组会影响酯化的脂肪酸（甘油三酸酯）以形成非常低密度的脂蛋白。这有助于脂肪在水基溶液中在血液中循环。许多研究人员使用不同类型的高脂饮食，这些饮食占总能量的20-60％。脂肪成分的来源是植物油（玉米，红花，橄榄油等）或动物脂肪（牛脂，猪油等）。高脂饮食被广泛用于实验室动物代谢综合症。更具体地说，高脂饮食被广泛用于诱导动物肥胖。研究还表明，高脂饮食可以帮助促进血糖，胰岛素抵抗，血脂异常以及血液中游离脂肪酸的增加。 Ghibaudi等。这项研究的目的是研究饮食脂肪对大鼠肥胖和代谢中各种脂肪含量（10％，32％和45％）的长期影响。研究结果表明，能量摄入，体重增加，脂肪量，血糖，胆固醇，甘油三酸酯，游离脂肪酸，瘦素和胰岛素水平随饮食脂肪的增加呈剂量依赖性。此外，高脂饮食（60％）的小鼠表现出明显的体重增加，总脂肪垫，血浆甘油三酸酯，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。喂养高脂肪的另一种动物模型显示总胆固醇，升高的低密度脂蛋白和未酯化的胆固醇。随后的研究发现，高脂肪摄入会增加雄性C57BL/6小鼠的体重，总胆固醇和瘦素水平。另一项最新研究表明，与高脂饮食相比，高脂饮食的小鼠体重，血脂，血浆胰岛素和胰岛素抵抗增加。极低密度脂蛋白形成的增加有助于从高脂饮食中组装甘油三酸酯，从而导致肝脏合成。高水平的极低密度脂蛋白胆固醇会导致肥胖，血脂异常和胆固醇在动脉中积聚。肝脏中甘油三酸酯的积累会引起胰岛素抵抗。代谢综合征的遗传模型：除了饮食引起的代谢综合征的动物模型外，还需要建立遗传动物模型来研究由遗传因素引起的代谢综合征的病因。这些代谢综合征的遗传模型可以节省时间，因为代谢综合征的发作时间明显短于饮食诱导的代谢综合征的发作时间。瘦素或瘦素受体缺陷型啮齿动物模型用作遗传性肥胖和糖尿病的实验模型。已经开发了许多动物模型，包括瘦蛋白缺陷型小鼠（ob/ob），瘦蛋白受体缺陷型小鼠（db/db），（ZF）大鼠和糖尿病脂肪（ZDF）大鼠。瘦素是一种与瘦素受体结合的抗肥胖激素，由成熟的脂肪细胞分泌，与脂肪堆积的大小成正比。循环瘦素被下丘脑吸收，从而减少食物摄入和食欲，并通过各种信号途径增加能量消耗。因此，这些模型中肥胖的发生主要归因于瘦素信号转导异常，从而导致神经性贪食症（食物渴望）并降低了能量消耗。瘦素缺陷型（ob/ob）和瘦素受体缺陷型（db/db）小鼠分别是瘦素基因（染色体6）和瘦素受体基因（染色体4）的常染色体隐性突变模型。瘦素缺乏症（ob/ob）小鼠会出现肥胖，高胰岛素血症和高血糖症，而没有高血压或血脂异常。 38周后未出现高血压和血脂异常。缺乏瘦素受体（db/db）的小鼠出现肥胖，高血糖和血脂异常，而无高血压。 （GK）大鼠瘦蛋白抵抗性动物模型被认为是最好的非肥胖2型糖尿病模型。它们自发地发展高瘦素血症，高血糖症，降低食欲，增加β细胞功能，增加糖异生和促进内脏脂肪蓄积。在所有这些瘦素和瘦素受体相关的动物模型中，ZF，ZDF和DS /肥胖大鼠是合适的模型，因为这些大鼠表现出所有代谢综合征的症状。
药物/化学诱导的代谢综合症模型：糖皮质激素诱导的代谢综合症：内源性糖皮质激素是肾上腺分泌的一种天然应激激素。外源糖皮质激素用于治疗各种人类疾病，例如自身免疫性疾病和癌症。它也可以用来防止器官移植中的排斥反应。但是，糖皮质激素治疗可能会产生不良副作用，例如体重增加，葡萄糖耐量降低，钙稳态下降，骨质疏松，白内障以及对中枢神经系统的影响。在动物模型中，内源性和外源性糖皮质激素被用于发展代谢综合征。糖皮质激素引起的代谢综合征通过几种机制直接影响各种组织和器官（肝脏，肌肉，脂肪，肾脏等）：( 1）糖皮质激素是前脂肪细胞的成熟脂肪细胞，促进分化；（2）糖皮质激素可能会增加脂解作用（ 3）糖皮质激素可能会增加肌肉并增加游离脂肪酸的水解。氨基酸诱导哺乳动物雷帕霉素靶标（mTORC1）活化，导致胰岛素受体底物（IRS-1）磷酸化，并导致胰岛素抵抗的发展。 （4）糖皮质激素促进肝脏并引起高血糖症和糖异生。 （5）糖皮质激素及其受体的非特异性结合会导致钠在肾脏中滞留，并随钾排泄，体液retention留和血压升高而增加血浆容量。使用实验动物，糖皮质激素诱导的代谢综合征已通过多种方式实现，包括进食，每天腹膜内注射糖皮质激素或外科手术植入颗粒。糖皮质激素的所有这些不同的给药途径导致相似的结果。皮质酮水平表明动物的食物摄入量，体重增加，腹部脂肪积累，严重的空腹高血糖，胰岛素抵抗，糖耐量减低，高血压，血脂异常以及内脏脂肪，肝组织和骨骼沉积，增加了肌肉中的脂质。由抗精神病药引起的代谢综合症：抗精神病药是用于治疗精神分裂症，抑郁症和躁郁症等神经精神疾病的药物。抗精神病药有代谢综合征的高发生率，主要表现为体重增加，内脏脂肪增加，葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗。然而，由抗精神病药引起的代谢综合征的确切潜在机制仍是一个谜。当前提出的机制是由抗精神病药引起的体重增加促成糖尿病和血脂异常的发展。第二代抗精神病药物奥氮平通过大鼠和小鼠腹膜内注射或口服与肠道菌群相互作用，从而增加体重，增加血浆游离脂肪酸，脂肪组织巨噬细胞浸润和内脏，导致脂肪沉积。由于抗精神病药是治疗精神疾病的重要药物，因此需要继续研究以阐明抗精神病药引起的代谢综合征的机制并避免副作用。
结论：总而言之，使用动物模型研究代谢综合征的优势在于能够监测代谢综合征的组织学，功能，生化和形态变化。除了与人类代谢综合征的病理生理相似性外，好的动物模型还需要可重现，简单，可靠并且具有最小的缺点。
